病原

兔出血熱病毒(Rabbit hemorrhagic disease virus，RHDV)是一種杯狀病毒，可在青年和成年家兔(Oryctolagus cuniculus)中引起兔病毒性出血癥(Rabbit hemorrhagic disease ，RHD)，又稱(chēng)兔出血熱、兔瘟。RHDV似乎是從一種早已存在的非致病性兔杯狀病毒(RCV)進(jìn)化而來(lái)的。這種非致病性兔杯狀病毒與RHDV相關(guān)，但與RHDV不同，在RHDV出現之前，已在歐洲、澳大利亞和新西蘭傳播，且沒(méi)有造成兔群出現疾病。

具有高致病性的RHDV病毒于1984年在我國江蘇省從德國進(jìn)口的一批商業(yè)繁殖的安哥拉兔中被首次被發(fā)現，并在短短一年內殺死了1.4億只兔子，給肉兔和毛皮行業(yè)帶來(lái)了巨大的損失。隨后幾年該病毒迅速在世界范圍內傳播，目前依然在數個(gè)國家有一定程度的流行。在兔子是外來(lái)入侵物種的澳大利亞和新西蘭，RHDV捷克株被特意引入用于兔子的生物防治。

2010年，法國首次報道了RHDV2引起的兔出血癥，此后在全球傳播。2020年4月，我國四川某養殖場(chǎng)兔子突然大量死亡，經(jīng)基因測序比對分析，確認是RHDV2。RHDV2的抗原性和此前流行的RHDV完全不同，即使是接種過(guò)RHDV疫苗的兔也可感染并表現致死性疾病。RHDV2與RHDV相比可能感染更低年齡的兔子，RHDV通常感染40日齡及以上的青年和成年兔，但RHDV2可感染15日齡的幼兔，且疾病持續時(shí)間也更長(cháng)，死亡率在不同兔群中差異較大，為5%-70%。更重要的是，與主要感染家兔，少數毒株感染野兔和棉尾兔的RHDV相比，RHDV2可以感染更大范圍的物種并引起疾病，包括家兔（Oryctolagus cuniculus）、各種野兔（lepus spp. ）、田鼠（Microtus spp.），鼩鼱(Crocidura spp.) 和獾(Meles Meles)。

流行病學(xué)

RHD的主要傳染源是病兔和帶毒兔。主要傳播途徑是直接接觸傳播，也可通過(guò)被污染的飼料、水、籠具、設備等其他污染物間接接觸傳播，吸血昆蟲(chóng)也被證明是有效的傳播載體。人工感染時(shí)，口腔、皮下、腹腔注射、滴鼻等方法都可感染。在自然感染中，消化道和呼吸道被認為是主要的傳播路徑，糞口途徑被認為是主要的傳播方式。

當暴露在惡劣的環(huán)境條件下，RHDV病毒似乎具有高度的抵抗力和穩定性，已發(fā)現暴露在普通環(huán)境條件下的RHDV感染兔的尸體含有可存活的病毒顆粒長(cháng)達3個(gè)月。

溫度和濕度是影響疾病進(jìn)展的重要因素。在澳大利亞，干旱和半干旱內陸地區的RHD死亡率高于溫度較溫和的潮濕沿海地區。RHD在繁殖季節開(kāi)始高發(fā)，在早春達到高峰，到夏季則銷(xiāo)聲匿跡。

臨床癥狀及組織病理病變

RHD潛伏期為1至3天，兔通常在發(fā)熱12小時(shí)至36小時(shí)內死亡。根據疾病的臨床表現，可發(fā)生三種不同的表現形式：

急性感染，被感染的動(dòng)物沒(méi)有任何臨床癥狀并突然死亡。急性感染可伴有厭食、瞼結膜充血，也可觀(guān)察到神經(jīng)性癥狀，如興奮、麻痹和共濟失調。偶爾出現一些呼吸道癥狀，如氣管炎、呼吸困難、發(fā)紺及有泡沫和血的鼻分泌物。流淚、眼出血和鼻出血也可能發(fā)生。

亞急性感染與急性感染類(lèi)似，但臨床癥狀更較溫和，大多數兔子可存活。經(jīng)歷亞急性感染的兔子會(huì )產(chǎn)生抗RHDV抗體，在再次感染時(shí)可提供保護。

在RHD爆發(fā)期間，低比例的兔子可能會(huì )經(jīng)歷慢性形式的疾病，癥狀包括全身性黃疸、厭食和嗜睡等。其中部分動(dòng)物會(huì )在1-2周后死亡，但克服疾病的動(dòng)物會(huì )出現很強的血清轉化并逐漸康復，但生長(cháng)緩慢，發(fā)育較差。

肝、肺、脾是RHDV的主要靶組織，尸檢發(fā)現的主要組織病理學(xué)病變?yōu)榧毙愿窝缀推⒛[大，出血和充血現象可出現在多個(gè)器官，特別是肺、心臟和腎臟。

感染早期，肝臟和脾臟中B和T淋巴細胞減少，導致免疫反應受損，并在2-3天內導致致命的疾病進(jìn)展。相比之下，少數有抗性的兔子在第3天就產(chǎn)生了高滴度的IgM，然后產(chǎn)生IgA和IgG，因此表現出有效的體液免疫反應，從感染中康復。

與經(jīng)典毒株RHDV相同，RHDV2引起的兔病毒性出血癥以實(shí)質(zhì)器官出血、充血為主要特征。然而，兩者引起的疾病癥狀在持續時(shí)間、死亡率和亞急性或慢性感染等方面都存在差異，其中亞急性和慢性感染較多地出現在RHDV2感染過(guò)程中。RHDV2感染的病理特征為胸腔和腹腔有豐富的血液樣滲出物，肝臟灰白腫大，肺臟出血，氣管充、出血，小腸腸道絨毛有局灶性壞死。

預防和控制

通過(guò)生物安全措施和接種疫苗預防和控制疾病至關(guān)重要。

RHDV和其他大多杯狀病毒一樣，缺乏有效的病毒繁殖的細胞培養系統，因此市售的RHDV疫苗多是用實(shí)驗感染兔的組織懸濁液滅活后生產(chǎn)的。但這種方法制備疫苗有其固有風(fēng)險，例如由于感染試驗和臟器研磨粉碎過(guò)程中會(huì )產(chǎn)生大量傳染性病毒顆粒，生物安全性較差；需要大量活兔，不符合3R原則；難以規模化生產(chǎn)。2017年，江蘇省農科院研發(fā)了世界首個(gè)兔RHDV基因工程亞單位疫苗，并獲得國家一類(lèi)新獸藥注冊證書(shū)。

控制和預防RHD的生物安全措施包括監測、衛生、消毒和檢疫。人工飼養的家兔群體中，限制傳播和疫苗接種對防控該疾病非常重要。同時(shí)，對發(fā)生感染的群體持續監測病毒進(jìn)化是快速檢測新的遺傳和抗原變異的基礎。

通過(guò)接種高免疫抗血清可以提供短期保護，防止動(dòng)物死亡。然而，這種療法對已經(jīng)出現臨床癥狀的動(dòng)物無(wú)效。因此，到目前為止，還沒(méi)有真正有效的可以治療發(fā)病兔子的方法。

澳大利亞引入RHDV控制兔子數量后續：

引入RHDV后，該病毒在澳大利亞野兔群體中迅速建立了感染，在有些地區，野兔數量減少了95%以上，但隨著(zhù)時(shí)間的推移，RHDV并沒(méi)有一直有效控制野兔數量，在一些種群中，它們已恢復到引入RHDV之前的水平。研究數據也證實(shí)，在存活的兔群中發(fā)生了宿主和病毒的共適應過(guò)程，使得動(dòng)物具有抗性。不過(guò)病毒似乎還在繼續進(jìn)化，因為還是能觀(guān)察到大量死亡病例。

參考文獻：

1. Abrantes, J., van der Loo, W., Le Pendu, J. et al. Rabbit haemorrhagic disease (RHD) and rabbit haemorrhagic disease virus (RHDV): a review. Vet Res 43, 12 (2012)

2.王芳, 陳萌萌, 宋艷華,等. 兔出血癥病毒新毒株RHDV2的流行與控制(綜述)[J]. 江蘇農業(yè)科學(xué), 2016, 44(9):3.

3.Kennedy, A., Britton, L., Byrne, A.W. et al. First detected case of rabbit Haemorrhagic disease virus 2 (RHDV2) in the Irish hare (Lepus timidus hibernicus). Ir Vet J 74, 25 (2021).