雖然小鼠是基礎研究中最常用的實(shí)驗動(dòng)物，但其通常只能反映人類(lèi)疾病發(fā)生的特定過(guò)程，而無(wú)法模擬人類(lèi)疾病發(fā)生的全部生理和病理變化。而非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物不僅在基礎研究中發(fā)揮著(zhù)重要作用，在轉化研究尤其是在生物制劑的毒理學(xué)研究中，通常是唯一能夠對新型生物治療藥物產(chǎn)生藥理反應的實(shí)驗動(dòng)物物種。因此，一些關(guān)鍵的人類(lèi)藥物安全性相關(guān)評估數據多是從非人靈長(cháng)類(lèi)毒理學(xué)模型研究中獲得的。

出于對使用非人靈長(cháng)類(lèi)更為嚴格的動(dòng)物實(shí)驗倫理和經(jīng)濟成本的考量，相關(guān)研究通常都追求使用最低限度的猴子數量。而在樣本量較少的情況下，為了減少組內個(gè)體間差異，選擇年齡、體重和遺傳背景一致的動(dòng)物就顯得尤為重要。這其中年齡和體重一致很容易做到，但遺傳背景的一致性卻很難做到，以致常被有意或無(wú)意地忽略掉。

與人類(lèi)相似，遺傳變異也是同一物種內或不同物種之間藥物反應差異的基礎。如環(huán)氧合酶-2的抑制劑“塞來(lái)昔布”在使用比格犬開(kāi)展藥物代謝實(shí)驗時(shí)，因不同犬只攜帶不同的細胞色素P450，而導致實(shí)驗組產(chǎn)生了顯著(zhù)的代謝差異。又如包括Brown Norway和Wistar-Kyoto在內的一些品系的大鼠因缺失UDP葡萄糖醛酸轉移酶2b（Ugt2b）基因而導致其無(wú)法代謝苯甲酸鹽，因此無(wú)法被用在存在苯甲酸鹽代謝產(chǎn)物的藥物臨床前實(shí)驗中。

由此可見(jiàn)，遺傳背景的差異對實(shí)驗結果的影響是巨大的。經(jīng)過(guò)多年的研究，遺傳背景一致的嚙齒類(lèi)實(shí)驗動(dòng)物已經(jīng)成為廣泛共識并普遍應用，然而我們對非人靈長(cháng)類(lèi)實(shí)驗動(dòng)物的遺傳組成卻并不清楚。以藥物研發(fā)臨床前試驗使用數量最多的非人靈長(cháng)類(lèi)實(shí)驗動(dòng)物食蟹猴為例。該物種包括9個(gè)亞種，自然分布于整個(gè)東南亞。少量食蟹猴在17世紀被歐洲殖民者帶到了毛里求斯，并在當地建立了棲息地。由于東南亞多為島嶼國家，因此為不同棲息地食蟹猴種群間的獨立進(jìn)化提供了條件，導致不同地區不同來(lái)源的亞種間存在著(zhù)廣泛的遺傳差異，這種差異甚至體現在了外觀(guān)上，出現了體長(cháng)、尾長(cháng)和毛色上的不同。不僅如此，在泰國北部的食蟹猴和恒河猴的棲息地交叉處，還存在著(zhù)因二者間雜交而出現的遺傳污染問(wèn)題。

雖然食蟹猴并非中國的本土物種，但自上個(gè)世紀90年代起，中國就已成為了實(shí)驗用食蟹猴的最大生產(chǎn)和出口國，2020年前，我國每年生產(chǎn)和出口食蟹猴的數量占全球使用食蟹猴總數的60%以上。從來(lái)源上看，上個(gè)世紀80年代末中國開(kāi)始繁殖食蟹猴時(shí)，主要是從馬來(lái)西亞、印度尼西亞和菲律賓引入的食蟹猴，而2000年后則主要從柬埔寨和越南引入。然而，中國的各大食蟹猴養殖企業(yè)在開(kāi)展食蟹猴繁育工作時(shí)卻并沒(méi)有將其來(lái)源地或遺傳組成納入考量。

在2017年一篇通過(guò)對DNA進(jìn)行基因分型來(lái)分析中國10個(gè)不同食蟹猴繁殖場(chǎng)來(lái)源的400只食蟹猴的來(lái)源和遺傳組成的研究中，顯示所有被調查種群均表現出高水平的遺傳異質(zhì)性。其中最值得注意的是，這些樣本中含有恒河猴基因比例的平均值約為17%，其中最低為5.4%，最高為47.8%，其中三只食蟹猴基因中包含超過(guò)45%的恒河猴基因比例，這一數值已經(jīng)非常接近雜交一代理論上50%的比例。而在野外食蟹猴群體中，雖然也存在與恒河猴雜交并導致了恒河猴基因組的引入的情況，但經(jīng)過(guò)多個(gè)世代的自然回交稀釋?zhuān)涫承泛镏兴愫雍锘蚪M的比例已經(jīng)不到0.1%。圈養食蟹猴和野生食蟹猴之間迥異的恒河猴基因比例，說(shuō)明來(lái)自中國企業(yè)的食蟹猴的一些雜交可能是近期發(fā)生的，并且在相應的食蟹猴種群內進(jìn)行了回交。

那么這種遺傳組成上的差異是否確實(shí)對實(shí)驗結果帶來(lái)了影響呢？上文提到的文章中同時(shí)跟蹤了所調研種群的瘧原蟲(chóng)感染情況。由于食蟹猴和恒河猴之間的遺傳差異會(huì )導致它們對某些瘧疾寄生蟲(chóng)的易感性存在差異，如食蟹猴對諾氏瘧原蟲(chóng)（P. knowlesi）通常表現為輕微、慢性且非致命的感染，而在實(shí)驗性誘導感染諾氏瘧原蟲(chóng)的恒河猴則表現更為嚴重且致命。此外，食蟹猴瘧原蟲(chóng)（P. cynomolgi）感染在恒河猴中的嚴重程度相對諾氏瘧原蟲(chóng)更高。通過(guò)分析調研種群的瘧原蟲(chóng)感染情況，研究人員發(fā)現食蟹猴中恒河猴基因比例與食蟹猴瘧原蟲(chóng)感染發(fā)生率之間存在強正相關(guān)，即含恒河猴基因比例越高的食蟹猴，其食蟹猴瘧原蟲(chóng)感染率也越高。

除此之外，不同地理來(lái)源的食蟹猴在血液生理生化指標上也存在著(zhù)差異。如與毛里求斯起源的食蟹猴相比，柬埔寨、中國和/或越南起源的食蟹猴紅細胞計數偏低，而絕對網(wǎng)織紅細胞計數、平均紅細胞體積（MCV）、平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）和平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）則偏高。與毛里求斯、中國或柬埔寨起源的食蟹猴相比，越南起源的食蟹猴在凝血酶原時(shí)間（PT）上顯著(zhù)縮短，谷氨酸脫氫酶（GLDH）活性較低。另，不同地理起源的食蟹猴攜帶著(zhù)不同的主要組織相容性復合體，顯然會(huì )導致免疫功能上的差異。

上述例子說(shuō)明了遺傳組成上的不同會(huì )對會(huì )食蟹猴的生物功能產(chǎn)生廣泛影響。然而，雖然已經(jīng)有了多種先進(jìn)且應用廣泛的遺傳檢測和追蹤技術(shù)，但這些技術(shù)在實(shí)驗猴種群上的應用仍然少之又少，而關(guān)于實(shí)驗猴種群在遺傳組成上的差異仍然是一個(gè)有待揭開(kāi)的盲盒。