福利倫理

在醫療器械的動(dòng)物研究過(guò)程中，動(dòng)物體內測試通常提供醫療器械如何與生物系統相互作用的初步評估，包括器械的生理、病理和毒理學(xué)反應，以及生物系統如何影響器械。通常進(jìn)行動(dòng)物研究以支持醫療器械上市前申請。

動(dòng)物研究的主要目的是提供醫療器械的安全性證據，包括器械的性能和操作。在許多情況下，特定器械的性能和操作與其安全性密切相關(guān)，包括但不限于植入式器械或介入性器械。動(dòng)物研究除了有安全性評估目的之外，可能還有其他次要目的，比如評價(jià)器械的有效性或證明概念驗證和操作原理。

考慮到醫療器械動(dòng)物研究跟其他類(lèi)型的動(dòng)物研究相比有一定的特殊性，我們在順利完成動(dòng)物研究的同時(shí)，還需要關(guān)注動(dòng)物福利倫理。下文將從實(shí)驗動(dòng)物獸醫角度，探討在醫療器械的動(dòng)物研究中福利倫理的一些考慮。

動(dòng)物模型選擇

首先，我們要確認目前沒(méi)有合適的試驗替代辦法，我們只能通過(guò)開(kāi)展動(dòng)物試驗來(lái)評估器械的潛在安全隱患。

我們可以參考文獻或者支持類(lèi)似器械申報的數據來(lái)選擇合適的動(dòng)物模型，從而滿(mǎn)足試驗的需求。如果沒(méi)有己經(jīng)建立的合適模型用于評估這類(lèi)器械，我們的建議如下：

評估常用實(shí)驗動(dòng)物品種的解剖學(xué)和生理學(xué)特性（例如，血管造影，x線(xiàn)攝影，計算機斷層掃描（CT）篩查）是否滿(mǎn)足試驗目標，及其異速生長(cháng)和手術(shù)方法特征。

咨詢(xún)有經(jīng)驗的實(shí)驗動(dòng)物獸醫來(lái)決定常規實(shí)驗動(dòng)物品種的可用性和實(shí)用型。

和監管機構進(jìn)行溝通，討論在所有或者部分研究中使用合適的動(dòng)物模型的重大挑戰，以及在臨床試驗前收集信息以支持器械安全性的潛在替代方法。討論內容包括任何證明動(dòng)物研究不可行的可用信息，并建議替代解決方案，包括任何可用的模擬，尸體組織研究和臨床信息。

動(dòng)物數量和試驗分組

如果沒(méi)有其他數據來(lái)支持GLP試驗設計的情況下，動(dòng)物數量和試驗分組應該基于探索性試驗提供的可靠性數據和結果的信息來(lái)設置。研究應使用最少數量的動(dòng)物，以提供預測結果和有意義的解釋?zhuān)@包括選擇適當的實(shí)驗控制方法和考慮潛在的試驗混雜因素和最佳觀(guān)察間隔等措施。

認識到動(dòng)物研究的內在可變性，樣本量應該足以幫助實(shí)現研究目標。入組動(dòng)物數量不足導致數據混雜，如缺失數據、意外動(dòng)物死亡或數據異常值，會(huì )使數據解釋具有挑戰性。

FDA建議進(jìn)行樣本量計算或根據探索性研究估計動(dòng)物數量。可能有助于計算樣本量的考慮因素包括：

確定探索性研究、先前使用類(lèi)似器械的研究或相關(guān)已發(fā)表研究的標準差；

使用足夠數量的對照動(dòng)物，以盡量減少實(shí)驗的可變性和誤差；

確定治療組與對照組之間具有臨床意義的差異；

使用統一的動(dòng)物（品種、性別、年齡、體重）來(lái)減少動(dòng)物之間和動(dòng)物內部的變異。

日常健康監測

項目負責人應該跟獸醫人員合作提前建立動(dòng)物健康監測計劃來(lái)管理試驗不同階段預期的不良事件。此外，動(dòng)物的反應可能是無(wú)法預測的，監測計劃應該能夠充分的處理所有的不良事件。這種監測很重要，不僅因為人道的原因，而且因為它可以幫助區分自發(fā)事件與器械相關(guān)的事件。

我們日常每天至少要觀(guān)察動(dòng)物 2次，如果發(fā)現異常的行為或者臨床癥狀應該及時(shí)匯報給獸醫。對于剛剛做完手術(shù)的動(dòng)物，我們需要咨詢(xún)臨床獸醫制定術(shù)后的觀(guān)察和護理計劃，應該每天詳細觀(guān)察動(dòng)物的總體情況，以及手術(shù)的恢復情況和疼痛反應。觀(guān)察的內容包括但是不限于以下指標：一般外觀(guān)、食欲、精神狀態(tài)、呼吸頻率及方式、姿勢和步態(tài)、排便和排尿情況。

疼痛管理

很多動(dòng)物試驗會(huì )包括手術(shù)環(huán)節，需要進(jìn)行麻醉和止痛。任何手術(shù)的麻醉/止痛方案可能對動(dòng)物產(chǎn)生短暫或者輕微的疼痛和應激，項目負責人應該咨詢(xún)獸醫人員，制定麻醉和止痛方案，比如針對不同種屬、年齡、體重、性別的動(dòng)物以及不同類(lèi)型手術(shù)的合適藥物和劑量。這些也可能有助于預防給試驗數據帶來(lái)的潛在的干擾。

疼痛可以負面影響很多生理系統，包括傷口愈合、行為、代謝和身體系統功能（比如免疫、呼吸、心血管、胃腸道和泌尿道）。特定試驗操作過(guò)程中或者之后導致的疼痛類(lèi)型和持續時(shí)間一般是可以預測的，這將有助于獸醫建議止痛計劃，包括使用合適的止痛劑、支持療法和臨床干預或人道安樂(lè )死的標準。預期的疼痛種類(lèi)也關(guān)系到有效疼痛管理的評估頻率和方法。

手術(shù)及護理

在手術(shù)期間，進(jìn)行充分的生理監測并采集相關(guān)的生理數據是良好動(dòng)物試驗的一個(gè)重要方面。

在整個(gè)手術(shù)過(guò)程中，應該按照一定的時(shí)間間隔監測動(dòng)物的重要臨床指標，比如心率、呼吸頻率、血氧飽和度、呼吸末 CO2、體溫和血壓。根據試驗需要，考慮監測額外的指標，比如影像、血氣監測，以及一些特殊的臨床病理指標（如血糖）。

在麻醉過(guò)程中和麻醉后，應監測動(dòng)物的疼痛、 低體溫/高熱、低血容量和精神狀態(tài)的變化。術(shù)者應與臨床獸醫提前建立標準的操作流程，以解決任何潛在的并發(fā)癥風(fēng)險，包括熱和/或液體干預以及適用于器械和手術(shù)的疼痛管理方案。多種模式的疼痛管理方案通常是最有效的，這些計劃應在研究開(kāi)始前制定，以避免在研究過(guò)程中出現混亂。

當然，除了以上討論的話(huà)題，實(shí)驗動(dòng)物的日常飼養管理也很重要，特別是術(shù)后護理的動(dòng)物，試驗人員和飼養管理人員跟臨床獸醫保持良好的溝通，并參照臨床獸醫的建議制訂科學(xué)合理的飼養管理計劃，也是確保試驗順利開(kāi)展以及項目中動(dòng)物福利的重要考量。

參考文獻：

FDA, General Considerations for Animal Studies Intended to Evaluate Medical Devices. Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. 2023.