目的

根據《動(dòng)物福利法》和《實(shí)驗動(dòng)物飼養管理和使用指南》的要求，每個(gè)研究方案均須包括人道終點(diǎn)。靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物獸醫協(xié)會(huì )發(fā)布了指導方針，以幫助獸醫和機構在生物醫學(xué)研究中為非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物（NHP, Nonhuman Primates）制定人道終點(diǎn)。雖有研究特定的指導，但目前關(guān)于NHP壽命限制，或建立限制使用方法的指導或數據仍不足。

本文旨在倡導建立與 NHP 在研究中壽命限制相關(guān)的機構政策。這種努力的好處包括改善動(dòng)物福利、減少與應激相關(guān)的實(shí)驗干擾因素、防止過(guò)度使用動(dòng)物，并可潛在地減少所用的動(dòng)物總數。這些指導方針目的在于幫助機構制定政策，以確定動(dòng)物可參與的研究操作的上限量，以及動(dòng)物應被永久移除研究或不適合被進(jìn)一步研究的時(shí)間。

01、背景

在研究中使用NHP通常需權衡動(dòng)物承擔的成本和研究對社會(huì )的益處。雖然涉及動(dòng)物的研究其社會(huì )效益相對容易確定，但動(dòng)物成本很難評估。最終，尤其是在動(dòng)物供應短缺的背景下，從每只動(dòng)物的角度來(lái)看，這些成本或“研究負荷”需經(jīng)考慮。無(wú)論是倫理的角度，亦或是科學(xué)的角度，單個(gè)NHP的“再利用”或“再循環(huán)”都是一個(gè)重要的問(wèn)題。隨著(zhù)NHP的供應預計將因當地有限的育種計劃、出口限制和運輸障礙而減少，而研究需求卻持續增長(cháng)，這個(gè)問(wèn)題在未來(lái)可能會(huì )變得更加突出。由于這些因素，研究機構將更有可能在多個(gè)項目中重復使用動(dòng)物，導致對動(dòng)物的長(cháng)期影響增加。

對所有動(dòng)物研究方案的嚴格審查由機構動(dòng)物管理及使用委員會(huì )（IACUC, the Institutional Animal Care and Use Committee）或每個(gè)動(dòng)物飼養和實(shí)驗機構內相似的監督機構（OB, Oversight Body）執行。IACUC/OB 審查者應仔細檢查研究者對“3R”原則的應用（可參閱前文： “3R”原則之外）。實(shí)驗對NHP生理和心理健康的具體影響，通常是通過(guò)從行為專(zhuān)家、獸醫和對方案相關(guān)研究領(lǐng)域具有專(zhuān)業(yè)知識的專(zhuān)家處獲得意見(jiàn)來(lái)確定的。此外，也可參考人類(lèi)醫學(xué)文獻中發(fā)表的關(guān)于類(lèi)似操作的相關(guān)信息，用于評估與操作相關(guān)的應激或疼痛。基于這些評估所提出的改進(jìn)建議，應在方案批準之前被修改。雖然這些流程可能有助于在方案審查的過(guò)程中保障動(dòng)物福利，但目前并沒(méi)有一個(gè)法定成文的程序來(lái)審查動(dòng)物參與多項研究后對福利的累積影響，以及其一生中臨床疾病情況的影響。

對累積使用的評估應包括對動(dòng)物生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響的因素。這些因素包括操作過(guò)程的持續時(shí)間和侵入性，以及偶然因素，如運輸、圈養類(lèi)型、飼養方式、與同類(lèi)進(jìn)行社會(huì )化接觸的機會(huì )和每個(gè)動(dòng)物的特點(diǎn)。因為即使是已知的應激源，對不同個(gè)體動(dòng)物的影響亦是不同的。最后，應從動(dòng)物角度考慮，其不適會(huì )產(chǎn)生負面的影響。無(wú)論不適是由臨床狀況、群養相關(guān)的損傷還是研究操作所引起的。

目前，已有幾種終生應激源的評分系統被提出。至今最成熟的是動(dòng)物福利評估網(wǎng)格 （AWAG, Animal Welfare Assessment Grid），該系統來(lái)源于Honess和Wolfensohn在2010年發(fā)表的工作內容。AWAG是一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò )的軟件應用程序，用于捕獲、存儲和可視化動(dòng)物福利評估數據。AWAG使用4個(gè)參數（環(huán)境、操作、心理和生理），來(lái)計算總體的累積福利評估分數（CWAS, Cumulative Welfare Assessment Score）。雖然這些系統有助于主觀(guān)地評估動(dòng)物福利的標準和可能影響的事件，但還需要一個(gè)經(jīng)由應激或痛苦客觀(guān)指標驗證的評分系統。例如，單籠飼養和大手術(shù)的相對影響目前還不能相提并論。為了滿(mǎn)足這一需求，一些作者提出通過(guò) MRI（Magnetic Resonance Imaging）測量海馬體體積的變化或端粒長(cháng)度的減少，來(lái)作為量化慢性應激源的方法。這些措施可以獨立于源頭來(lái)量化應激源，然而，它們尚未在NHP中得到驗證。

02、指導方針

建議各機構考慮制定非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物終身使用的限制政策。評估可由獸醫或一個(gè)具有相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識的代表組成的委員會(huì )來(lái)完成。

委員會(huì )成員應熟悉下列領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)知識：

1.動(dòng)物的臨床健康狀況

2.常用操作的程序

3.動(dòng)物心理健康的知識

4.即將進(jìn)行的研究項目和群體統計情況

委員會(huì )應評估每只動(dòng)物的既往研究經(jīng)歷，并結合未來(lái)擬定的研究用途來(lái)考慮累積的福利影響。委員會(huì )應制定機構獨特的評估策略，以衡量額外的研究使用是否適當。如果動(dòng)物不適合用于更多的研究操作，委員會(huì )應制定有關(guān)動(dòng)物未來(lái)使用或處置的指令。

制定終身使用的限制政策時(shí)，可考慮的主題包括但不限于：

1. 健康狀況和在未來(lái)被研究的潛力

a.應識別具有妨礙進(jìn)一步研究使用的臨床或實(shí)驗經(jīng)歷（例如，發(fā)生的不良事件、暴露于供試品或病原體）的動(dòng)物

b.在額外的研究使用時(shí)，應考慮慢性或持續存在的健康問(wèn)題及其在動(dòng)物福利和壽命中的影響

2. 擬定新研究中操作的總數、頻率和侵入性

3. 飼養時(shí)標準操作程序（SOP, Standard Operating Procedure）的豁免（例如，飼料或飲水相關(guān)的特殊規定）

4. 動(dòng)物之前經(jīng)歷的微創(chuàng )、小手術(shù)和大手術(shù)的總次數

a.對于近期手術(shù)，特別是數量多和/或頻繁的手術(shù)，可給予額外的重視

b.除研究操作外，還應考慮實(shí)施的臨床操作。例如，出于臨床目的接受過(guò)大手術(shù)（如開(kāi)腹手術(shù)、剖腹產(chǎn)的動(dòng)物可能被限制再參加任何需腹部大手術(shù)的研究

5. 當前飼養情況

a.大型的戶(hù)外群養可被視為對支持累積使用福利的積極影響

b.長(cháng)時(shí)間的單籠飼養可被視為對福利的負面影響，不利于長(cháng)期使用

6. 查閱相關(guān)的APV指南

a.非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物人道終點(diǎn)指南

b.非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物急性疼痛評估指南

c.生物醫學(xué)研究中非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的社會(huì )化指南

d.非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物研究后“退休”指南

如果有研究人員參與NHP重復使用的評估，則應考慮利益沖突（COI, Conflicts of Interest）。如果其決策涉及潛在利益沖突并有支持在特定研究中重復使用NHP的跡象，則應考慮回避。被確定不適于某特定項目中重復使用的動(dòng)物可在以后被重新評估，它可能會(huì )適合在另一些不同的項目中使用。對于已不再適合重復使用并將在機構中度過(guò)余生的動(dòng)物，機構則應盡一切努力保持動(dòng)物社會(huì )環(huán)境的穩定。

本文所提出的建議意在幫助生物醫學(xué)研究機構討論NHP終身使用的指導方針。該指南未來(lái)可能會(huì )開(kāi)發(fā)一個(gè)針對各種操作的評分系統，并在利益相關(guān)者中就動(dòng)物研究的壽命限制達成共識。到目前為止，對于任一種常見(jiàn)的操作，均還沒(méi)有被廣泛接受的壽命限制準則。我們強烈鼓勵政策制定者、認證組織、政府監督機構、研究人員以及動(dòng)物健康和福利專(zhuān)家們研究、發(fā)布數據和更多的指導，以幫助機構更好地去做這些決定。

參考文獻：

"Association of Primate Veterinarians' Guidelines for Laparoscopic Reproductive Manipulation of Female Nonhuman Primates in Biomedical Research." Journal of the American Association for Laboratory Animal Science 58.6 (2019): 750-52.