在涉及動(dòng)物實(shí)驗的科學(xué)研究中，小鼠無(wú)疑是使用數量最多的實(shí)驗動(dòng)物，其使用數量甚至超過(guò)了所有其它實(shí)驗動(dòng)物用量的總和，以至于公眾已經(jīng)習慣于用“小白鼠”來(lái)隱喻科學(xué)實(shí)驗。本號前文《實(shí)驗小鼠演化史（上）；實(shí)驗小鼠演化史（下）》已經(jīng)介紹了實(shí)驗小鼠從寵物愛(ài)好者的萌寵到科學(xué)家的寵物的演化過(guò)程，尤其是以利特爾為代表的一批早期小鼠遺傳學(xué)家為了研究腫瘤，通過(guò)連續20代近親交配培育了多種近交系小鼠。而如今實(shí)驗室廣泛使用的實(shí)驗小鼠就是這些近交系小鼠的后代。

經(jīng)過(guò)數千年的寵物進(jìn)化和一百多年的實(shí)驗室進(jìn)化，實(shí)驗小鼠和它們的野外同伴（野生小鼠）相比已經(jīng)有了諸多不同。

首先，因小鼠遺傳學(xué)家和培育者的選擇而導致實(shí)驗小鼠向性格溫順、多生多產(chǎn)和快速成熟的方向演化。因此，它們普遍比野生小鼠性情溫和，部分品系甚至喪失了攻擊性。實(shí)驗小鼠通常一個(gè)月就可以性成熟，而野生小鼠達到性成熟的時(shí)間是實(shí)驗小鼠的兩倍，且其每窩產(chǎn)下的幼仔數量也只有實(shí)驗小鼠的一半（5只左右）。實(shí)驗小鼠的另外一個(gè)顯著(zhù)的特征是體型更大，成年后體重可以達到50克，而野生小鼠的體重通常在10到20克之間。這也是實(shí)驗室馴化的結果，而非可無(wú)限量獲取食物所致。有研究人員將捕獲的野生小鼠放在實(shí)驗室繁育，并為其提供可無(wú)限量獲取食物的生活條件，但其后代的體重也僅有小實(shí)驗小鼠體重的一半。

在身體素質(zhì)上，由于有穩定的食物供應且沒(méi)有捕食者，故實(shí)驗小鼠不再需要依靠力量、速度和耐力等品質(zhì)來(lái)獲取食物而生存。因此，與野生小鼠相比，它們表現為行動(dòng)遲緩、不活躍和虛弱無(wú)力。這同樣是實(shí)驗室馴化，而非是終生都居住在狹小如鞋盒子的籠具內的結果。當同時(shí)給實(shí)驗小鼠和野生小鼠提供更大的活動(dòng)空間，并放置如轉輪等玩具時(shí)，后者更愿意在轉輪上奔跑，且跑得更快，堅持的時(shí)間也更長(cháng)。在強迫運動(dòng)實(shí)驗中，野生小鼠的沖刺速度比實(shí)驗小鼠要快50%左右，而且在最大運動(dòng)強度下，它們消耗的氧氣只比實(shí)驗小鼠多20%左右。野生小鼠具有更強的運動(dòng)功能也體現在解剖結構上，它們的心室比實(shí)驗小鼠的心室大12%左右。由于野生小鼠的力量過(guò)大，甚至無(wú)法對它們進(jìn)行一些為實(shí)驗小鼠設計的行為測試。例如，一種通過(guò)將小鼠的前腳掛在拉緊的繩子上（類(lèi)似人類(lèi)引體向上姿勢），然后根據它在落地之前能堅持的時(shí)間來(lái)評分的肌肉耐力測試中，一只強壯的年輕實(shí)驗小鼠能夠堅持三十到四十秒。但當使用該法對野生小鼠進(jìn)行此測試時(shí)，它們會(huì )輕松地爬到繩子上，然后如走鋼絲一樣到達繩子某一端。我們不知道此時(shí)的野生小鼠會(huì )不會(huì )對開(kāi)展實(shí)驗的人類(lèi)及它們的實(shí)驗室同類(lèi)發(fā)出輕蔑的冷笑。但可以預見(jiàn)的是，在野外的領(lǐng)地和配偶權爭奪戰中，如果實(shí)驗小鼠遇到野生小鼠，多數情況會(huì )敗下陣來(lái)。

上述是實(shí)驗小鼠與野生小鼠之間顯而易見(jiàn)的差異，實(shí)際上它們之間還存在一些不容易捕捉的不同。實(shí)驗小鼠多是生長(cháng)在屏障系統的獨立通風(fēng)籠具，并通過(guò)定期的微生物監控以確保其處在無(wú)特定無(wú)病原體 (SPF) 狀態(tài)。因此，相對于野生小鼠，實(shí)驗小鼠所能接觸到的微生物種類(lèi)有限，缺少與外界進(jìn)行微生物交換的機會(huì )。這不僅導致其免疫系統沒(méi)有經(jīng)受更多的考驗，也會(huì )讓其失去一些可促進(jìn)免疫系統健全發(fā)育的友好微生物。想想我們人類(lèi)，每天都會(huì )遇到各種不同的微生物，包括共生和病原體性質(zhì)的細菌、病毒和真菌等。那么，這樣的差異會(huì )不會(huì )導致這些“干凈”的實(shí)驗小鼠無(wú)法真正模擬人類(lèi)的情況呢？

一個(gè)有趣的例子發(fā)生在一款曾經(jīng)引起不良反應的降血脂藥-西立伐他汀（商品名：“拜斯亭”）上。這是上個(gè)世紀90年代德國拜耳公司獨立開(kāi)發(fā)的新藥。降脂效果很好，在1997年上市后，不到一年內即開(kāi)出了200多萬(wàn)張處方。正當拜耳公司信心滿(mǎn)滿(mǎn)地準備放手一搏之時(shí)，美國FDA藥物不良反應監測中心接到多起有關(guān)拜斯亭存在嚴重不良副作用的報告。主要副作用是導致橫紋肌溶解，并造成了31人死亡。為此，拜耳公司不得不主動(dòng)將該藥撤出國際市場(chǎng)。我們知道藥物上市前都需經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗對其毒副作用進(jìn)行檢測。該藥在使用實(shí)驗小鼠開(kāi)展的臨床前毒理評價(jià)實(shí)驗中，并沒(méi)有發(fā)現不良反應。而后來(lái)美國猶他州大學(xué)的韋恩·波茨教授使用釋放到谷倉中的實(shí)驗小鼠（模擬野生小鼠生存環(huán)境和接觸更多的環(huán)境微生物）開(kāi)展同樣的動(dòng)物實(shí)驗，卻發(fā)現了西立伐他汀的毒副作用。其研究結果顯示，服用西立伐他汀導致懷孕的“谷倉內實(shí)驗小鼠”雄性子代數量減少了41%，雌性子代數量減少了25%（橫紋肌溶解可導致流產(chǎn)）。如今已有更多研究表明，攜帶更天然微生物群的實(shí)驗小鼠的免疫系統能夠更準確地模擬成年人的免疫系統，并且在多種疾病模型中表現為可更好地模擬人類(lèi)免疫反應。韋恩的研究還發(fā)現在谷倉環(huán)境中的雌性實(shí)驗小鼠更喜歡與自己具有不同MHC基因型的雄性小鼠交配。而不同MHC組合對抵抗微生物感染至關(guān)重要。

韋恩在猶他大學(xué)的同事馬里奧·卡佩基和彼得·特夫迪克則利用谷倉環(huán)境飼養的實(shí)驗小鼠探索了一個(gè)遺傳學(xué)中的關(guān)鍵問(wèn)題：即為什么有10%到15%的實(shí)驗小鼠基因可以被破壞，而不會(huì )對它們產(chǎn)生任何明顯的影響？一種可能的解釋是，許多基因具有相似的功能，因此，如果一個(gè)基因被破壞了，另一個(gè)基因就會(huì )接管它的工作。使用SPF實(shí)驗小鼠來(lái)研究控制腦干發(fā)育的Hoxa1和Hoxb1基因時(shí)發(fā)現，它們在功能上是冗余的，無(wú)論是單獨破壞Hoxa1基因還是Hoxb1基因，對SPF實(shí)驗小鼠都沒(méi)有影響。這個(gè)結論似乎是驗證了前面功能冗余的假說(shuō)。但當把攜帶Hoxa1或Hoxb1基因功能缺失的實(shí)驗小鼠飼養在谷倉環(huán)境時(shí)，雄性突變個(gè)體產(chǎn)生的后代數量則僅有對照組的64%。

上述工作說(shuō)明屏障環(huán)境中的SPF實(shí)驗小鼠，因微生物環(huán)境過(guò)于簡(jiǎn)單，而導致無(wú)法用其對“細微的生物學(xué)或行為改變”做出精確判定。因此，將實(shí)驗小鼠放歸野外的想法不僅僅是為了分析它們能否在生存競爭中戰勝野生小鼠，更是為科學(xué)家如何正確使用實(shí)驗小鼠來(lái)回答人類(lèi)生物學(xué)和健康問(wèn)題提供了一個(gè)全新的思路。

參考文獻：

1.Cell Host & Microbe 27, May 13, 2020，Page 687-688

2.PNAS， vol. 115， no. 13， March 27, 2018， Page 3196-3199